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2009-02-23博文动态204 浏览1个评论

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幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp) 是一种专寄生于胃黏膜的革兰阴性微需氧菌。1983年Marshal和Warren首次从慢性胃炎患者中分离出Hp以来，一直是医学领域研究的热点。世界上至少有50 %人口感染了Hp，目前已经确认Hp与上胃肠道疾病中的4种疾病密切相关：①慢性胃炎；②消化性溃疡病；③胃癌；④胃黏膜相关性淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue，MALT）淋巴瘤。1994年国际癌症研究中心将其归为I 类致癌因子。但在不同人群中Hp感染率不同，而感染Hp后表现的疾病类型也不相同。Hp的致病机理非常复杂，目前认为Hp感染后的疾病转归一方面与Hp 毒力因子有关，另一方面与感染后引起的炎症及宿主的免疫反应有关，此外还取决于环境因素。

Hp的致病因子有很多种，致病机制也不同。

（一）Hp的致病因子及致病作用

Hp是G-杆菌，呈“S”型或“L”型，长1.5-5.0μm，宽0.3-1.0μm，电镜下可见菌体表面光滑，一端有2-6条带鞘鞭毛，鞭毛顶端膨大呈球形，Hp依靠鞭毛运动。因其粘附特性而定植于胃黏膜小凹及其临近表面上皮而繁衍。

Hp致病因子很多，按其致病机理及其特点，通常将Hp 致病因子大致分成四大类：①与Hp定植有关的致病因子；②以损伤胃黏膜为主的致病因子；③与炎症和免疫损伤有关的致病因子；④其它致病因子。

定植因子是Hp 感染的首要条件。Hp 本身的动力装置、黏附特性、有毒性作用的酶以及多种毒素既有利于其定植，也有助于Hp在高酸环境下存活。Hp产生的尿素酶在Hp的致病机理中起十分重要的作用。Hp能水解尿素释放出氨（NH3），直接对胃黏膜造成损伤，而Hp本身在其产生的“氨云”包绕之中则免受胃酸、胃蛋白酶的侵袭，使其在很低的pH环境中得以生存。

Hp的基因多态性是造成不同临床结局的原因。

Hp的基因型是造成Hp感染后不同临床结局的主要原因，它包括vacA 基因(空泡细胞毒素基因) 和cagA基因(细胞毒性相关基因) 及相应基因表达的蛋白质。几乎所有Hp菌株均有vacA 基因，但只有50 %～60 %的菌株对细胞出现空泡毒素，并依此将Hp分为tox+ 和tox-菌株， Hp tox+ 表达VacA 蛋白。vacA基因包括两个显著多变的区域，即S区信号序列和m区中间序列，所有Hp菌株的S 区分为s1a、s1b、s1c、s2; m 区分为m1a、m1b、m2 三型。由不同信号序列和不同中间序列而构成的不同Hp vacA 基因型,不但其与Hp 的毒力水平有关,而且有地区差异,其中以s1a/m1 型空泡毒性最强，s1/m2 次之，而s2/m2则无细胞毒性。vacA 基因多态性在世界各地和我国不同地区都有所不同，我国是以s1a/m2 为主。了解不同国家、地区、民族的Hp vacA 基因型毒力差异及其与相关疾病的关系，对于临床上实施不同的针对性治疗措施具有一定意义。

Hp的vacA基因编码产生分子量为87kD的空泡细胞毒素（vaculating cytotoxin A，VacA）。VacA 作为Hp 的主要毒力因子之一，在酸性环境pH作用下，可与靶细胞膜上的特异性受体蛋白酪氨酸磷酸酶结合作用于靶细胞的Na+-K+ ATP 酶，使离子蛋白功能紊乱,破坏细胞的正常功能，并进入靶细胞内诱发细胞溶酶体及内质网损伤，造成细胞空泡变性；而且还直接损伤胃黏膜，抑制上皮细胞损伤修复，干扰细胞信号转导，引起细胞凋亡。同时VacA还影响H+-K+-ATP 酶，进而影响壁细胞的泌酸功能。另外，VacA 在膜上形成的孔道可作为尿素分子的一种被动转运子,促进尿素透过胃黏膜上皮进入腔内，为Hp 的生存和定植创造了条件。VacA可使宿主上皮细胞空泡形成、皱缩，最终死亡，与临床疾病的严重程度有密切关系。

cagA 基因为编码CagA 蛋白的基因，cagA 基因只存在于具有空泡细胞毒素的菌株中，编码的蛋白为CagA 蛋白。CagA 蛋白与毒素表达密切相关，与VacA 的合成、修饰、转运有关。CagA 可使Hp表达大量的LewisX 和LewisY蛋白，使黏膜局部排斥反应减轻，有利于Hp 在胃黏膜的长久定居；而且CagA 的表达与胃黏膜中Hp 密度成正相关，即CagA+ 的菌株更易在胃黏膜定植，引起更严重的胃炎。cagA 基因同Hp其他基因一样，具有显著的多态性，这表现在不同地区的cagA 基因显著不同。根据cagA 基因和vacA 基因及蛋白表达的不同，将Hp 菌株分为三型: Ⅰ型含cagA 基因,并表达CagA 蛋白和VacA 蛋白,具有较强的细胞毒性,与消化性溃疡及胃癌有关;Ⅱ型不含cagA 基因,不表达CagA 蛋白和VacA 蛋白，细胞毒性较弱,感染后只引起慢性浅表性胃炎；中间型仅单独表达CagA 蛋白或VacA 蛋白。研究显示，Hp 菌株感染时若含cagA 基因，则胃的炎症增加，引起十二指肠溃疡和胃癌的危险性增大。

Hp毒素与Hp的其它致病因子如脂多糖、热休克蛋白(Hsp)、中性粒细胞活化蛋白(Hp-NAP)、蛋白酶、脂酶、磷脂酶A2等共同作用，对胃黏膜产生局部的炎症反应和免疫反应，使胃黏膜遭受炎症和免疫损伤，而损害的胃黏膜则更容易遭受胃酸、胃蛋白酶的侵袭。

Hp通过各种致炎因子导致炎症反应。

（二）炎症反应及宿主基因多态性

Hp 感染后与宿主相互作用，介导机体对细菌的免疫反应而导致IL-6、IL-8、TNF等一序列细胞因子表达上调,这些细胞因子构成一个复杂的炎性免疫调节网络，并通过旁分泌、内分泌等途径，作用于B淋巴细胞、NK细胞、巨噬细胞,使其在胃黏膜局部增殖、分化、激活，产生特异性和非特异性免疫反应，损伤局部组织，导致胃肠疾病的发生。

对Hp 相关性胃炎与细胞因子多态性的研究发现，致炎因子IL-1多态性(IL-1RN*2/IL-1B-511T/-31C ) 与IL-1B表达增加、炎症加重及肠化生、萎缩性胃炎发生率有关。IL-10-1082G/-819C/-592C等位基因(GCC单倍体)携带者黏膜IL-10 mRNA 水平高于ATA单倍体型携带者，并且与毒性更大的cagA+、vacAs1+ 和babA2+ Hp 菌株建群有关。IL-1B-511T增加胃酸和胃黏膜异常增生的危险性。同时也有研究显示，Hp 阳性携带者TNF-α308G/G的个体十二指肠溃疡发生率高于携带者TNF-α308G/A 或APA的个体。TNF-α的基因多态性增加胃癌发生的危险。说明细胞因子多态性在Hp 感染的发生及结局中起着作用。

HLA基因多态性与Hp 易感性及Hp 感染的结局也有大量研究，认为不同宿主Hp感染危险性的变化与HLA等位基因有关，HLA 能够产生蛋白质，这些蛋白质能够影响炎性反应的严重程度，导致不同临床结果的产生。有研究显示，HLA-DQA1*0102基因在Hp阳性萎缩性胃炎患者比Hp 阳性浅表性胃炎及正常对照组低，其在Hp 阳性肠型胃腺癌中的分布也显著降低,提示HLA-DQA1*0102 基因可能抵御Hp 感染有关。我国的研究显示，HLA-Ⅰ类等位基因的多态性可能与山东临朐地区Hp 感染有关，CW*15基因可能是Hp 的易感基因，A*02、B*15、CW*08 是保护基因，而与HLA-Ⅱ类等位基因的多态性可能无关。对台湾胃癌患者研究发现HLA-DQB1*0301 基因可能抵御Hp 感染的保护性基因，HLA-DQB1*0602 基因则可能是胃癌的易感基因。还有研究表明，Hp 阳性患者胃上皮HLA-DR 抗原表达较Hp 阴性患者更显著，Hp定植密度与HLA-DR抗原表达程度正相关，感染CagA+ 菌株患者较CagA-菌株患者HLA-DR 抗原表达更显著。

下面具体了解一下幽门螺杆菌与各种上胃肠道疾病的关系。

（三）幽门螺杆菌感染与上胃肠道疾病

目前已经确认Hp与慢性胃炎、消化性溃疡病、胃癌、胃黏膜相关性淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue， MALT）淋巴瘤密切相关。

1. Hp感染与慢性胃炎

Hp感染可引起三种不同类型的胃炎：①浅表性胃炎；②弥漫性胃窦炎；③多灶性萎缩性胃炎。Hp相关性胃炎的病理特点是：①黏膜上皮变性；②中性粒细胞和慢性炎症细胞浸润；③肠上皮化生；④非典型增生；⑤腺体萎缩。上皮退行性改变如黏液耗损、上皮细胞变性、渗出及脱落，均是慢性胃炎的显著特征。老年性慢性胃炎的特点是肠化和腺体萎缩的发生率增高，随着腺体的消失也可出现糜烂或溃疡形成，腺体萎缩可能是细菌作用的结果，也可能是长期慢性炎症的反应。Hp感染引起的肠上皮化生是胃肠道黏膜对慢行持续性感染的一种适应现象，随着肠化生的加重，不适合Hp的定居，因而细菌逐渐消失，Hp的消失则伴随着慢性胃炎的后期Hp检出率降低或消失，伴随着慢性炎症细胞的减少或消失。

2. 幽门螺杆菌感染与胃癌

流行病学研究发现胃癌的发生与Hp的流行情况有许多相似之处，提示Hp感染可能和胃癌的发生密切相关：①Hp感染率与胃癌发生率呈明显正相关，Hp感染者其胃癌风险值增加；②Hp感染与胃癌的发生都随着年龄的增加而增加；③Hp感染与胃癌的发生都与人群的经济状况、社会地位及卫生条件有关；④种族方面：二者在黑人中发病率均高；⑤从胃癌发生的部位来看，Hp主要定居于胃窦，这与胃癌的好发部位是一致的。

然而，尚无证据证明Hp感染如何引起胃癌的发生。Hp本身并不分泌致癌物，它导致胃癌的发生是通过一种间接的方式，如Hp的空泡毒素、尿素酶等毒力因子可损伤胃黏膜细胞，造成黏液排空，上皮脱落。Hp引起炎症反应并释放炎性介质，致使细胞增殖加快，增生活跃的细胞DNA合成旺盛，易受基因毒致癌物的损伤而发生细胞突变、缺失，而导致细胞癌变。Hp感染导致胃黏膜长期的慢性炎症，这将导致胃黏膜向胃癌方向演化。Correa描述了胃癌发生的自然病史，由正常胃黏膜→浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→非典型增生→胃癌。世界卫生组织已将Hp定为Ⅰ号致癌因子，认为Hp是胃癌的始动因子。很多研究表明，Hp感染可引起胃癌相关基因的变异，包括原癌基因如ras，c-met，c-myc，c-erbB-2等的激活；而抑癌基因p53突变、失活。在动物模型上的研究证实，将Hp感染蒙古沙鼠1-1.5年后成功的诱发胃癌，而且是经过了炎症细胞浸润→萎缩性胃炎→肠上皮化生→非典型增生→胃癌的演化过程。Hp感染是肠化及异型增生的重要因素，早期感染Hp可以导致并加速肠化生及异型增生的发生，促使正常胃黏膜向胃癌方向演化，Hp根除之后，部分肠化生和异型增生可以逆转。

3. 幽门螺杆菌感染与消化性溃疡医学博文提供,版权归原作者所有

消化性溃疡的发生是攻击因子与防御因子之间的失衡，攻击因子包括胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌、非甾体类消炎药、酒精、吸烟、胆汁反流及炎性介质等；防御因子包括胃黏膜-黏液屏障、重碳酸盐、磷脂、黏膜血流、细胞更新、前列腺素和表皮生长因子等。有荟萃分析分析了700例十二指肠溃疡患者的复发情况，Hp未根除患者1年内溃疡的复发率为80%，而Hp根除患者复发率仅为4%，胃溃疡亦是如此。

关于Hp导致的胃十二指肠粘膜损伤有很多学说。

Hp感染导致胃十二指肠黏膜损伤的机理十分复杂，主要有以下4种学说：

（1）“漏屋顶学说” Goodwin把发炎的胃黏膜比喻为漏雨的屋顶，无雨则暂时的干燥，意思是说无胃酸就无溃疡。在给予抗分泌药之后，胃酸抑制，溃疡愈合，但只能获得短期的疗效，因为终究没有把漏雨的屋顶修好，没有改变溃疡病的自然病程。消化性溃疡的自然病程中溃疡复发率>70％。如果针对与炎症及与溃疡有关的Hp治疗（根除Hp），则溃疡不易复发。所以只有通过黏膜修复即修好屋顶才能长期防雨，即达到溃疡病治愈的目的。

（2）“胃泌素相关学说” Levi提出Hp周围的氨云可使胃窦部pH值增高，胃窦部胃泌素反馈性释放增加，因而胃酸分泌增加，在十二指肠溃疡的形成中起重要作用。对于Hp相关性十二指肠溃疡，如果能够真正根除Hp，溃疡是不应该复发的，再感染的发生率很低，西方国家大约每年1％左右。医学博文提供,版权归原作者所有

（3）胃上皮化生学说 Hp通过定植于十二指肠内的胃化生上皮，引起粘摸损伤并导致十二指肠溃疡形成。Hp释放的毒素及其激发的免疫反应导致十二指肠炎症的产生。由于炎症黏膜对其他致溃疡因子的攻击耐受力下降，导致溃疡的发生，或者重度炎症本身导致溃疡产生。在十二指肠内，Hp仅在胃上皮化生部位附着定植，此为本学说的一个有力证据。医学博文提供,版权归原作者所有

（4）介质冲洗学说已经证实Hp感染导致多种炎性介质的释放，这些炎性介质在胃排空时冲至十二指肠而导致十二指肠黏膜损伤。加上Hp可以定植于有胃上皮化生的十二指肠黏膜，这就解释了Hp主要存在于胃窦，但可以导致十二指肠溃疡的发生。

4. 幽门螺杆菌与胃MALT淋巴瘤医学博文提供,版权归原作者所有

正常胃黏膜缺少淋巴组织，感染Hp之后，胃黏膜组织中有淋巴滤泡形成，进而MALT型淋巴样组织在胃内聚积，所以这种淋巴瘤是“获得性MALT”，本病无特异的临床症状，内镜下显示胃黏膜充血或糜烂，少见有肿瘤增生样改变。组织病理学特点为：在包绕反应性非肿瘤性淋巴滤泡的边缘带中存在淋巴样瘤样组织浸润，并浸入胃腺，形成特征性的淋巴上皮损伤。医学博文提供,版权归原作者所有

早期根除Hp，胃MALT淋巴瘤可以缩小或消失。胃MALT淋巴瘤的预后是比较好的，然而，对抗生素治疗的反应因MALT浸润黏膜的层次不同，其肿瘤消退率截然不同。对于侵入黏膜下层、肌层、浆膜层或远隔脏器转移者，对抗生素无反应，对存在t（11：18）易位的患者预后亦差。但从原则而言，凡是Hp阳性的MALT淋巴瘤一律应行Hp根除治疗。医学博文提供,版权归原作者所有

Hp不仅与上胃肠道疾病有关，也与胃肠道外疾病有关。

（四）幽门螺杆菌与胃肠道外疾病医学博文提供,版权归原作者所有

Hp感染可以引起全身的免疫反应和慢性炎症反应，诱导大量的炎症介质、细胞因子和急性反应物释放，这可能是它引起胃肠道外疾病的病理生理基础，这种联系可能是以炎性介质的激活或诱导自身免疫反应为特征的。近年来发现Hp与许多胃肠道外疾病也有一定关系。目前认为，与Hp感染关系最为肯定的胃肠道外疾病是缺铁性贫血和特发性血小板减少性紫癜，欧洲新近的Maastricht-3共识认为，对伴有Hp感染的缺铁性贫血和特发性血小板减少性紫癜患者应行Hp的根除治疗。此外，Hp感染在冠心病、高血压、脑血管疾病、免疫性疾病、营养代谢性疾病和皮肤病等疾病的发病中也可能起一定作用。医学博文提供,版权归原作者所有

总之，全球感染Hp的人超过50%，然而大多数人不发病，只有少数人发展为不同的临床疾病。目前认为，导致Hp感染后不同临床疾病结局原因可能与以下因素有关：（1）菌株差异；（2）个体差异；（3）环境差异；（4）处在Hp感染过程中的不同阶段。
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北京大学第一医院王蔚虹