哮喘治疗策略最新趋势–中重度哮喘治疗方案的调整
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在讨论哮喘的治疗方案的调整之前，有必要了解哮喘治疗的一般规律。对大多数控制性药物而言，数天之内就可见效。但是要取得充分的疗效则需要3-4个月的时间。那么对那些病情较重的患者或者长期没有治疗或治疗不充分的病人要取得满意的疗效，则需要更长的时间。这是哮喘治疗起效的时间规律。另外一点，在治疗初期，在炎症很活跃的时候则需要较大剂量的抗炎药物来尽快控制炎症，把炎症降低到较低水平。在维持治疗的阶段则需要相对较低剂量的药物就可以了。GINA反复强调，一旦哮喘取得控制，就应当考虑降级治疗，其目的如前所述是为了以最少的药物维持最好的哮喘控制，有安全性的考虑，有费用的问题，又有病人依从性的问题。
2006年前的GINA对降低治疗的具体步骤没有明确的建议。新版的GINA指出如果采用糖皮质激素(ICS)加长效β2受体激动剂(LABA)以及其他的控制性药物这种联合治疗的模式，在取得哮喘控制之后的3个月首先应该从ICS开始减量，每3个月减少50%直到最低剂量的ICS。然后才考虑启用其他的控制性药物，比如说LABA。ICS仍然需要继续维持，若最低剂量的ICS维持到1年，哮喘仍然控制的很好，没有复发，可以考虑停药观察。
（一）降级治疗的分类载于医学博文medbw.com
降低治疗分为两种情况。第一种情况是单独使用ICS取得哮喘的控制。ICS的减量原则和前面所讲是一样的。减量到最低剂量仍然能够维持哮喘控制的时候，可以考虑将ICS每天2次改为每天1次给药。第二种情况是联合治疗的降级。需要首先从ICS开始减量，每3个月减少50%，到最低剂量的时候再停用LABA，这是标准的降低治疗方法。其他的方法包括直接过渡到单独使用ICS或者将联合治疗每天2次改为每天1次给药。GINA特别指出对部分哮喘患者第二种或者第三种降低治疗方法也有可能导致哮喘控制不良。
（二）哮喘的特性
哮喘的本质还具有矛盾的另外一个方面，也就是所谓的哮喘的可变性或者叫变异性。所谓的变异性指的是哮喘的症状和肺功能在一天当中在数天、数月或者在1年当中不同季节之间是不一样的，或者加重或者好转。要是哮喘患者的呼吸困难或喘息的症状始终存在，没有什么变化，此时首先要考虑的是其他呼吸困难的疾病而不是哮喘。因此我们说病史中具有变异性的特点是诊断哮喘必要的前提。载于医学博文medbw.com
哮喘的本质是一种气道炎症性疾病。这种炎症具有长期持续的特点，非常顽固。通过支气管黏膜的活检证实没有症状的哮喘患者仍然存在气道炎症，而正规的抗炎治疗虽然能够抑制气道炎症，但是很难完全清除，因此抗炎治疗是一个长期甚至是终身的。因而在哮喘的治疗当中首先应该考虑的是治疗的稳定性、不变性和持续性。
（三）不同的降级治疗与时机选择
选择降级治疗的最佳时机,现在依靠的主要的是临床指标。既然哮喘基本的治疗目的是抑制气道炎症，那么有没有可能通过气道炎症指标的监测来指导降级治疗？比如说气道反应性，呼出的一氧化氮，呼出的冷凝物，诱导痰的嗜酸粒细胞技术，在这个方面国内外都做了不少研究。
联合治疗的降级实际上是指的是控制性药物的减量。除了ICS，LABA，我们知道还有其他的控制性药物，比如说茶碱和白三烯受体拮抗剂。在降级治疗的时候有没有可能用白三烯受体拮抗剂取代ICS呢？美国的肺科协会哮喘临床试验中心完成的研究显示，在降级治疗的阶段ICS加LABA每天1次是不错的选择，而单用白三烯受体拮抗剂有可能导致哮喘的复发。
在适当的时机采用适当的方式，降级治疗不仅是必须的也是可行的。有05年的文献报道了关于降级治疗是否能够有效地控制气道炎症。哮喘患者随机分为降级治疗组和固定治疗组。结果显示，固定治疗组和降级治疗组哮喘患者的气道反应性都是明显下降的，两者之间没有显著性的差异。诱导痰中的嗜酸粒细胞计数也没有差异。说明降级治疗一样能够良好的控制气道炎症。
GINA还指出失去控制的哮喘有可能发展到急性发作，需要立刻采取治疗措施，也就是升级治疗。对于部分控制的哮喘，一般的要求是升级治疗。但是是否升级治疗还需要考虑到当时当地有没有合适的药物可供选择。同时医生的治疗决定还要和病人治疗的愿望取得一致。一个症状非常严重的哮喘患者经过治疗已经得到很大的改善，虽然没有达到完全控制的标准，但他自己已经非常满意了，不愿意再增加治疗，此时医生也没有必要非要把自己的观点强加给病人。在降级治疗的时候还必须注意，降级治疗最大的风险就是可能出现哮喘的复发，因此医生既要让患者了解降级治疗的必要性，也要充分了解潜在的风险。
GINA指出一旦哮喘失去控制应当立即进行升级治疗。那么经典的升级治疗就是提高一个治疗的级别，若现在用的是第三级治疗，升级治疗就应当是第四级。但是在临床工作当中应根据哮喘病情加重的程度、发生的速度、持续的时间，采取一些比较灵活的方式。对于比较轻、发生时间比较短的哮喘，可以先给予速效的β2受体激动剂，而不急于增加控制性的药物。但是若重复使用了1-2天，病人仍然不能够恢复到原来的水平，那么此时就需要增加控制性的药物。控制性的药物主要是ICS可以短暂的加量。研究证实用量至少需要增加4倍。比如本来采用的ICS加LABA，那么此时的联合治疗就需要增加4倍剂量。
从广义的角度来说急性发作的治疗也是一种升级治疗。急性发作标准的治疗措施是大剂量的β2受体激动剂加全身的糖皮质激素，可以口服也可以静脉注射。轻度的急性发作一般只需要反复吸入足量的β2受体激动剂就可以了。而中重度的急性发作应当尽早的使用全身的糖皮质激素，在支气管舒张剂方面首先推荐的是β2受体激动剂。β2受体激动剂和抗胆碱能药物联合使用能够取得更好的支气管舒张效应。
哮喘的管理包括三个部分：评估哮喘的控制水平、治疗以取得哮喘的控制、监测以维持哮喘的控制。这三个部分构成一个连续不断的循环，贯穿于哮喘治疗和管理的全过程。
2000年以后GINA进行了第5版修正。其中一个重大的改变就是不再使用严重程度的概念，而代替哮喘控制的概念。新版的GINA将哮喘分为控制的哮喘、部分控制的哮喘、没有控制的哮喘以及急性发作的哮喘。而所有的治疗措施都是根据哮喘的控制水平进行调整。也就是说06年的GINA推荐的治疗核心是基于哮喘控制水平的管理模式。
哮喘的治疗特别是中重度哮喘的治疗是一个不断评估监测和调整的过程，因此是一个动态的治疗。这种治疗应当适应哮喘的控制水平，要体现哮喘变异性的特点。在调整的过程当中涉及许多具体的环节比如说初始治疗、降级治疗、升级治疗以及急性发作的治疗。特别需要指出的是我们的临床医生应当根据不同的病人的具体情况，结合当地的医疗条件，谨慎细心地从每一个病例着手逐步的积累经验，找到调整的最佳时机和最佳的方法。载于医学博文medbw.com
通过临床的或者实验室的指标，我们有可能预测哮喘的急性发作，而且还有一个5-7天的时间窗。在这个时间窗当中进行早期的干预，有可能阻止急性发作。即使出现了急性发作，严重程度也会大大减轻。
具体到不同的控制水平采取什么样的治疗，GINA推荐了5个步骤或者叫5个级别的治疗。第一级治疗不要求长期的使用控制性药物，而只是在有症状的时候按需使用速效的β2受体激动剂来缓解症状。相当于原来GINA所推荐的一级轻度间歇性哮喘的治疗。第二步的治疗推荐首先使用低剂量的ICS或者单独使用白三烯受体拮抗剂。从第三级到第四级GINA首先推荐ICS加LABA的联合治疗。当然也可以选用其他的控制性药物。而第五级的治疗主要针对的是难治性哮喘。经过前面的治疗仍然不能取得哮喘的控制，就需要在联合治疗的基础之上加上口服糖皮质激素或者抗IgE的治疗。
(一)初始治疗的选择 载于医学博文medbw.com
2006年的GINA推荐对大多数新诊断未曾治疗的患者，包括间断治疗或者平时治疗时间较长的患者，初始治疗从第二级开始。所谓的第二级治疗也就是低剂量到中剂量的ICS或者单用白三烯受体调节剂。而那些症状明显的患者则推荐从第三级治疗开始，也就是低剂量的ICS加LABA或者其他控制性药物。
根据中国的具体情况，大多数就诊的患者处于中重度的哮喘。从第二级开始就可能存在治疗不足的问题，因而其起始治疗可能需要从第三级甚至第四级开始。哪些哮喘属于中重度哮喘呢？根据之前的哮喘的防治的全球倡议（也就是我们通常所说的GINA）将严重程度分为3、4级。其中3到4级的哮喘属于中度和重度哮喘。但需注意的是这里指的是慢性持续性哮喘，而不是急性发作期的哮喘。评估哮喘的严重程度是根据三个方面的指标：白天的症状和夜间的症状出现频率以及肺功能。
（二）中重度哮喘的治疗载于医学博文medbw.com
在整个哮喘人群中重度哮喘大约只占到1/3，但是临床医生都有一个共同的感觉，轻度的哮喘患者很少来看医生，来就诊的哮喘患者常常都有明显的症状。因而估计中重度哮喘患者大约占到就诊患者的2/3甚至更多。这一部分患者也是因为哮喘控制不良，常常出现急性发作，因而常需要住院治疗。同时，由于哮喘症状明显而且频繁的看急诊甚至住院，中重度哮喘患者虽然人数不是最多，但是占用了大量的医疗资源。因此无论是从提高哮喘防治整体水平的角度，还是从减少疾病负担的角度，我们都应该把中重度哮喘作为长期管理的主要目标人群。 载于医学博文medbw.com
不管是06年的GINA还是之前的GINA都有ICS加LABA的治疗成为中重度哮喘首选的模式。比如在临床上我们遇到一个先用低剂量ICS仍然不能取得哮喘控制的患者，这个时候我们有几种选择。通常的做法是增加ICS剂量，一般需要增加一倍。但是单纯增加ICS的剂量不一定能够取得很好的效果。而联合治疗最大的优势就是以较低剂量的ICS取得同样的甚至更好的治疗效果。联合治疗有许多模式，其中疗效最好的也是为临床医生广泛认同的仍然是ICS加LABA的治疗。
（三）ICS加LABA的联合治疗
近来的基础研究和临床研究发现，ICS和LABA兼顾了哮喘的两个基本的病载于医学博文medbw.com
理生理环节。ICS主要是针对气道炎症以及气道重构。而LABA主要是解决气道平滑肌的内源性的功能障碍问题。但是在一些具体的环节上，两者之间又有交叉和重叠。比如说LABA除了能够稳定能够舒张支气管平滑肌之外，也能够稳定炎性细胞，减少炎性介质的释放，因此也具有一定的抗炎的活性。但是更重要的是ICS，LABA之间还存在相互协同的作用。所谓协同，就是两类药理机制不同的药物放在一起所产生的效应不是1+1=2，而是大于2.大量的研究证实ICS和LABA在细胞的水平和分子的水平都具有协同效应。CS加LABA联合治疗的临床疗效已经得到了大量的临床研究的证实。这里特别需要提及的是04年完成的一项国际多中心临床研究GOAL研究。最后的结果显示通过以哮喘完全控制为目标的联合治疗，有40%的哮喘患者能够取得完全的控制。超过80%的患者能够取得哮喘的良好控制。 载于医学博文medbw.com
简单的归纳一下GINA所推荐的哮喘的治疗方案：每一个哮喘患者只要有症状的时候都需要按需使用速效的β2受体激动剂以尽快的缓解症状；从第二级开始，所有的持续性哮喘都需要规律的使用ICS；而3-4级的哮喘也就是中重度哮喘，首选的治疗是ICS加LABA的治疗。转载于医学博文medbw.com
四川大学华西医院 刘春涛
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