医学博文

一、 前言

（一）高血压的流行病学

近年来，全世界的高血压患病人数呈显著增长的趋势。2005年Lancet的一项流行病学调查显示，2000年中国的高血压患病人数为男性9850万，女性8310万；而在2005年这个数字已经上升到男性1.517亿，女性1.475亿。而在其他发展中国家和地区，高血压的患病人数也有显著增加。

在我国，巨大的高血压人群具有一些临床特点：最主要的心血管危险是脑卒中；高血压发生和血压水平与摄盐量或饮食钠/钾比值较高密切有关；患病人群中老年人所占比例很高；约1/10男性患者有嗜酒行为。

（二）我国高血压的控制情况

虽然我国高血压的发病率如此高，但是我国高血压人群的血压控制率却是相当低的。2002年的一项抽样调查显示，我国高血压患者的血压控制率在北部地区仅为7.9%，南部地区仅为10.7%；在城市仅为10%，农村为8%。如图1：

2003年的一项抽样调查也显示，台湾地区的高血压知晓率、治疗率和控制率虽然比大陆人群高，但是控制率在男性仅21%，女性仅29%。血压控制率远未达到预期，是我们在高血压的治疗中面临的一个严峻考验。

（三）钙拮抗剂苯磺酸氨氯地平在高血压治疗中的地位

调查显示，钙拮抗剂（CCB）是中国人群使用最多的降压药种类，在大陆、香港和台湾分别占据的比例为41%， 46%，36%。CCB治疗高血压有其特有的长处：强效降压；对老年和低肾素活性患者有较好降压疗效；高钠摄入不影响降压疗效；非甾体抗炎药不干扰降压作用；对嗜酒的患者有显著降压作用；适用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者；抗动脉粥样硬化作用。通过对中国大陆和台湾、香港地区CCB的份额比较也发现，苯磺酸氨氯地平的使用量是最大的。2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议指出，不同CCB差别很大，众多的研究也证实，苯磺酸氨氯地平是临床研究和循证证据最丰富的CCB。

 

（四）苯磺酸氨氯地平临床应用中国专家建议书起草的理由和目的

我们基于三大理由起草此建议书：苯磺酸氨氯地平是两岸三地使用率最高的降压药物；苯磺酸氨氯地平具有丰富的循证证据；随着社会经济和医学进展，降压治疗需要优化治疗方案及药物。

建议书起草的目的则是：简要复习苯磺酸氨氯地平药理学和临床研究资料，系统评述苯磺酸氨氯地平前瞻性随机临床治疗试验；为了改善血压控制达标率，推动建立适合多数中国高血压人群的优化降压治疗方案，更有成效地减少脑卒中与冠心病并发症；根据已有的循证证据，结合中国人群降压治疗现状和降压治疗发展趋势，提出临床积极推广和合理使用苯磺酸氨氯地平的建议。

二、 药理机制和药代学特点

氨氯地平的作用机制与其分子结构密切相关。苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，因此可在带负电荷的细胞膜脂质双分子层中缓慢移行，并缓慢地与钙通道受体结合与解离。如图2：

表1为几种常用降压药的药代动力学比较：

由上表可以看出，苯磺酸氨氯地平的血浆半衰期长达35-50小时，其长效的药理学机制为：苯磺酸氨氯地平的分子侧链带正电荷，与带负电荷的细胞膜结合，能持久地发挥阻滞血管平滑肌细胞钙通道作用。

三、 临床降压特点

苯磺酸氨氯地平降压治疗优点之一是其高质量的降压作用。

（一） 高质量的降压——强效

降压疗效应该作为评价降压药物的主要标准，因此选择苯磺酸氨氯地平的最重要理由是：苯磺酸氨氯地平组降压幅度大，而且可以长期持久控制血压。

我们知道如果评价一个降压药物降压疗效，上万例、数年观察的大型临床研究结果的证实力度明显要强于几百例的小型研究，ALLHAT 研究是全世界最大的高血压研究，VALUE是CCB和ARB头对头的比较研究，ASCOT研究是欧洲最大的高血压研究，这三个研究均采用苯磺酸氨氯地平作为研究用药。通过这三个研究我们可以看出，苯磺酸氨氯地平组均能取得很好的降压效果，降压幅度都很大！ALLHAT研究基线血压是146.2/83.9mmHg，苯磺酸氨氯地平组SBP和DBP分别降低了11.5/9.3mmHg；VALEU研究中基线血压是154.8/87.6mmHg，苯磺酸氨氯地平组SBP和DBP分别降低了17.3/9.9mmHg；ASCOT-BPLA研究中基线血压是164.1/94.8mmHg，苯磺酸氨氯地平组降低SBP和DBP分别降低了17.3/9.9mmHg。同时由于三个研究观察时间均长达4－6年，因此也充分反应苯磺酸氨氯地平可以长期持久控制血压。此外，这三个研究显示苯磺酸氨氯地平降压效果优于ACEI， ARB及β阻滞剂，并且能够长期持久控制血压，从而减少心脑血管事件。如图3：

Can J Cardiol. 1998年的一项研究，在同等条件下比较3种长效CCB的T/P比值，结果显示苯磺酸氨氯地平的T/P比值高于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片。如图4：

并且，苯磺酸氨氯地平100%患者T/P比值＞50%，这一分布规律也说明它在普遍人群中拥有降压平稳性。

（三） 高质量降压——持久

VALUE研究结果显示，苯磺酸氨氯地平控制服药后20-24小时血压，显著优于缬沙坦。如图5：

还有研究显示，苯磺酸氨氯地平的降压谷/峰比(T/P)，漏服后仍大于50%。

（四） 高质量降压——有效控制晨峰血压

研究表明，同其他长效CCB相比（如硝苯地平缓释片），苯磺酸氨氯地平能同时显著降低清晨收缩压、舒张压上升速度（如图6）；此外，同缬沙坦相比，苯磺酸氨氯地平也能更有效控制清晨血压。

清晨血压升高是发生心脑血管事件的重要危险因素，清晨也是心脑血管事件高发时段。苯磺酸氨氯地平通过控制清晨血压，可以更有效减少心脑血管事件发生。

（五）高质量降压——联合降压的理想选择

以下研究均证实，苯磺酸氨氯地平与ACEI联合应用，有更卓越的降压效果（图7、图8、图9）：

四、 不良反应

苯磺酸氨氯地平降压治疗优点之二，是安全性高。

苯磺酸氨氯地平降压治疗不仅强效、长效，而且安全，不良反应相对较少、较轻，具有较高的服药依从性和治疗持续性。研究证实，与安慰剂相比，苯磺酸氨氯地平不良反应较少、较轻；与其他CCB相比，苯磺酸氨氯地平不良反应更少发生。较少的不良反应增加治疗依从性，ALLHAT研究也发现，苯磺酸氨氯地平治疗组的患者治疗依从性和最高。如图10：

五、 靶器官保护作用

苯磺酸氨氯地平降压治疗优点之三，是靶器官保护作用。

（一）苯磺酸氨氯地平有效阻遏动脉粥样硬化病变进展

苯磺酸氨氯地平具有强效、平稳、持久的高质量降压和改善动脉内皮功能作用，能有效改善动脉弹性，进而有效阻遏动脉粥样硬化病变进展。

AVALON-AWC研究结果显示，苯磺酸氨氯地平能有效改善动脉弹性（图11）：

PREVENT研究显示，与安慰剂相比，苯磺酸氨氯地平能降低颈动脉内膜中层厚度（IMT）（图12）：

另外，CAMELOT/NORMALISE研究也证实，苯磺酸氨氯地平能阻遏和消退冠状动脉粥样硬化的进展；ELVERA研究发现，氨氯地平逆转左室肥厚与ACEI同样有效；ASCOT/CAFé研究也提出，与阿替洛尔相比，苯磺酸氨氯地平能更好控制中心动脉压。

（二）苯磺酸氨氯地平有效阻止和改善高血压性肾功能减退的进程

ALLHAT观察了eGFR ≥90的研究人群在研究期间eGFR的变化，GFR在苯磺酸氨氯地平、氯噻酮、赖诺普利组患者中均有下降，而苯磺酸氨氯地平组的患者的GFR是最高的，如图13：

另外，对于基线 eGFR 60-80的研究人群，苯磺酸氨氯地平组的患者在第一年的GFR轻度上升，之后虽然有降低，但是仍高于氯噻酮、赖诺普利组的患者，如图14：

基线 eGFR＜60的研究人群，苯磺酸氨氯地平组的患者在第一年和第二年的GFR轻度上升，之后有降低，但是与氯噻酮、赖诺普利组的患者相比，仍然是有显著差异的。如图15：

六、 循证证据

（一）循证依据

苯磺酸氨氯地平降压治疗主要临床试验有ALLHAT研究、VALUE研究、CAMELOT研究、ASCOT研究、CASEJ研究等。 ALLHAT研究的冠心病亚组分析：将所有患者分为基线状态有冠心病和无冠心病2组，比较这2组患者的一级终点事件发生情况。可以看到无论患者基线有无冠心病，CCB组和ACEI组的一级终点事件发生率没有显著差异（图16）：

CAMELOT研究结果显示络活喜比安慰剂降低主要终点心血管不良事件31%，达到显著统计学意义（图18）：

ASCOT-BPLA研究也发现，苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利与阿替洛尔+/-苄氟噻嗪相比，降低终点事件发生率效果更佳（图19）：

此外，多个荟萃分析也显示，苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件和脑卒中的发生。

（二）循证结论

因此，可以得出苯磺酸氨氯地平临床循证结论：以苯磺酸氨氯地平为基础的降压治疗方案能显著减少心、脑血管病发生率和死亡率；在迄今所有头对头比较的临床治疗试验中，以苯磺酸氨氯地平为基础的治疗方案在预防脑卒中和心肌梗死方面优势显著。

（三）临床意义

证据显示，苯磺酸氨氯地平为基础的降压治疗方案在高血压治疗中具有明显循证优势；苯磺酸氨氯地平强效、平稳、持久的高质量降压作用，良好安全性和治疗持续性，以及有效改善动脉弹性和阻遏动脉粥样硬化病变进展等综合优点，是其显著减少脑卒中和心肌梗死发生并带来更多获益的主要原因。

七、 临床应用建议

（一） 治疗对象

苯磺酸氨氯地平适用于所有高血压患者，无绝对禁忌症（对苯磺酸氨氯地平有过敏反应或不能耐受治疗者除外）。以下人群应优先选择苯磺酸氨氯地平：

1．老年人收缩期高血压 2．左心室肥厚 3．颈动脉或冠状动脉粥样硬化 4．稳定性心绞痛 5．脑卒中病史 6．外周血管病和代谢综合征

（二）治疗方法

起始剂量 5mg，每日1次；维持剂量5-10mg，每日1次；起始治疗2 周后可递增剂量。给药时间无硬性规定，一般以早晨起床后服用较为适宜，有利于控制整个24小时和白昼时段的血压水平；部分患者也可以晚上临睡前服用，有利于增强对血压晨峰的控制。可以与其它药物一起服用，如他汀类或阿斯匹林。

（三）治疗方案

大部分患者需要联合治疗，对于血压升高2级以上或心血管高危患者，初始即可联合治疗。 苯磺酸氨氯地平/β-阻滞剂联合治疗适宜人群：病程相对较短的中、青年交感活性亢进患者；合并冠心病心绞痛患者。 苯磺酸氨氯地平/ACEI或ARB联合治疗适宜人群：病程相对较长的老年患者；有多种心血管危险因素患者；合并糖尿病或代谢综合征患者。

（四）治疗随访

初始治疗患者，一般每2周或者根据需要进行随访；经过治疗血压控制达标患者，维持治疗方案，可以每4周或更长时间进行随访；不要随意停止治疗或频繁改变治疗方案，这是治疗是否有成效的关键；在长期治疗过程中，患者的依从性和治疗的持续性对血压控制达标十分重要。

（五） 不良反应处理

少数患者尤其年轻女性，在开始治疗的数天内可能出现头痛、面红、心动过速等不良反应，通常在继续治疗后减轻或消失；下肢水肿一般在治疗4-8周后发生，多见于中年女性，可采用睡眠时抬高下肢等措施缓解；发生过敏性皮疹和牙龈增生者，需停药。

朱文玲
北京协和医院
心内科