解读08ACC大型高血压研究- ONTARGET
HOPE 试验纳入缺血性心血管事件高危患者。危险性定义为年 龄＞ 55 岁、具有明显动脉粥样硬化性靶器官病变（心脏、外周动脉、脑）或具有糖尿病并伴有至少一项其它危险因素（可能为动脉高血压）、外周动脉闭塞性疾病（ PAOD ）、卒中。由于 HOPE 必须避免仅仅成为另一项高血压或心衰试验，因此需要排除心衰、已知射血分数 <40% 的患者、未控制的高血压患者，并排除正在使用 ACEI 或维生素 E 、显性肾病、在研究纳入前 4 周内发生心肌梗死或卒中等患者。
在 HOPE 试验中，患者随机服用雷米普利 10mg ／天或安慰剂，以及其它药物。试验具有 2×2 因素设计，同时检验维生素 E 对心血管事件的影响。主要结论： HOPE 指出了血管紧张素 II 在动脉粥样硬化进展中的关键作用； HOPE 证实 ACEI 对广泛的 CV 事件高危患者的益处；雷米普利治疗使主要终点（心肌梗死、卒中、 CV 死亡）的危险性降低 22% ；其中各事件的危险性分别降低 20% 、 32% 和 26% ；雷米普利治疗还降低了糖尿病相关性并发症的危险性；结论认为，雷米普利具有超越降压之外归因于 RAAS 作用改变的获益。
二、 ONTARGET （ 长期单独使用美卡素及与雷米普利联合应用的全球终点试验 ）
ONTARGET 试验计划包括两项平行的研究： ONTARGET 和 TRANSCEND 。它是研究血管紧张素 II 受体拮抗剂美卡素的 CV 保护作用的临床研究中，最大（ ONTARGET 为 25,620 例患者、 TRANSCEND 为 5,926 例患者）、最积极的计划之一。它比较了雷米普利与美卡素联合治疗及各自单一治疗预防卒中、心肌梗死、心血管死亡和因 CHF 住院的疗效和安全性。
（一）基本设计原理
ONTARGET 基于 HOPE 的阳性结果， HOPE 研究第一次证实了了 ACEI 雷米普利对心血管高危患者的心血管保护作用，雷米普利也因此被认为是心血管保护的金标准。 ONTARGET 试验计划的设计希望回答以下两个基本问题：美卡素（替米沙坦）是否可以提供与雷米普利相当的预防心血管发病率和死亡率的效果？两者联合治疗是否可以提供更多的临床获益？
因 ACEI 类药物在 15% 到 25% 的患者中耐受性不良， ONTARGET 入组的是 ACEI 耐受的患者，而对于 ACEI 不耐受的患者，平行 TRANSCEND 试验将比较在标准治疗时，美卡素和安慰剂对预防心血管发病率和死亡率的效果。
（二） ONTARGET 研究选择的 ARB 药物：美卡素的药物动力学
美卡素 是半衰期最长的 ARB ；组织穿透性高 ： 亲脂性高 、 是表观分布容积最高的 ARB ； 是与受体的解离速度最慢的 ARB ； 单剂量的效果维持 24 小时以上，包括危险的清晨时段 ； 是经肾脏排泄最少的 ARB ； 耐受性良好。
（三）研究组织
本研究为大型随机临床对照试验，高可信度（ 15%RRR,80-90%CI ）；研究人群为以心血管系统疾病高危人群（其中约 35% 患有糖尿病）；试验中心为 40 个国家的 733 个试验中心，覆盖全球有人居住的所有洲；由加拿大 McMaster 大学（美国安大略省，汉密尔顿）的公共卫生学院 /CCC 负责组织协调，另有两个区域组织中心（牛津及奥克兰）；赞助商为德国勃林格殷格翰公司。
（四）研究人群基线特征（表 1 ）
（五）研究设计
（六）研究人群
纳入标准为：年 龄≥ 55 岁；处于发生 CVD 事件的高度危险，具有下列病史：冠状动脉疾病、外周动脉闭塞性疾病（PAOD）、脑血管事件、伴有终末靶器官损害的糖尿病。 TRANSCEND 研究还要求 ACEI 不耐受。
排除标准为：明显的肾病，包括已证实明显的肾动脉狭窄、肌酐清除 率＜0.6ml/sec（＜ 36ml/min）或血清肌 酐＞265μmol/L （＞3.0mg/dL）、高钾血症（钾＞5.5mmol/L）、蛋白尿（仅对TRANSCEND）；肝功能障碍，包括 SGPT（ALT）或 SGOT（AST）＞ 4x 正常上限（ULN）、肝损害的其它标准、总胆红素＞20μmol/L 、胆道梗阻性疾病；心血管疾病，包括有症状的充血性心衰、有血流动力学意义的瓣膜或流出道梗阻（例如，主动脉瓣或二尖瓣狭窄，无症状性纵隔肥大，人工瓣膜故障）、缩窄性心包炎、复杂的先天性心脏病、病因不明的晕厥＜签署知情同意书前 3 个月、预定在 3 个月内行心脏手术或血管成形术、经治疗无法控制的高血压（例如，BP＞60/100 mmHg）、心脏移植受者、蛛网膜下出血性卒中。
最终入选随机 25620 例：雷米普利组 8576 例、美卡素组 8542 例、联合用药组 8502 例。仅失访 43 人，最终随访率 99.8 ％，随访 56 个月。
（七）研究终点
主要终点为主要复合心血管终点，包括心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性卒中、因充血性心衰而住院。次要终点为新诊断为充血性心衰、心血管血运重建术、新发糖尿病、认知能力下降／痴呆、新发房颤、肾病。
（八）研究结果
1、 美卡素与雷米普利
（1）、 永久性终止试验用药的原因（表 2 ）
（ 2 ）血压变化（ mmHg ）（表 3 ）
表三
（ 3 ）主要结果及 HOPE 研究主要结果（表 4 ）
（ 4 ）次要结果和其他结果（表 5 ）
表五 
* 基于以下样本量：雷米普利组 5427，美卡素组 5294 + 基于以下样本量：雷米普利组 8296，美卡素组 8259
（ 5 ）结论
美卡素的疗效与雷米普利相当（非劣效试验设计）；美卡素维持了雷米普利的主要疗效（＞90%）；次要结果分析和亚组分析得出的结果一致；通过符合方案集的分析途径进行敏感性分析，证实了以上结论；美卡素耐受性更好，咳嗽及血管性水肿更少，更多轻微低血压症状，但在严重低血压症状（比如晕厥）方面与雷米普利没有差别。
2、 联合用药与雷米普利
（1）永久性终止试验用药的原因（表 6 ）表六 
（ 2 ）血压变化（表 7 ）
表七
（ 3 ）主要结果及 HOPE 研究主要结果（表 8 ） 
（4）肾功能损害、透析及相关死亡（表9）
表九
* 无统一标准，以研究者报告的导致停药的肾功能损害确定
（ 5 ）结论
与雷米普利单药治疗相比，联合用药并不能在很大程度上降低终点事件；联合用药有更高的不良事件发生率：与低血压相关的事件，包括晕厥，肾功能损害。
（九）临床意义
美卡素与雷米普利同样有效且耐受性更好；联合治疗并不比雷米普利好且副作用增加。
朱文玲
北京协和医院
心内科
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